První pokus o založení muzea v Děčíně uskutečnil v roce 1892 německý spolek Deutscher Gewerbeverein, jehož snahou bylo otevřít muzeum s uměleckoprůmyslovým zaměřením po vzoru již existujícího muzea v Liberci. Vzhledem k nedostatečnému sbírkovému fondu bylo muzeum pro nezájem veřejnosti po několika letech sice uzavřeno, ale soukromí sběratelé pod vedením Franze Wernera i nadále shromažďovali sbírkové předměty, především starožitnosti, které se staly v budoucnu základem muzejních sbírek. V roce 1908 se podařilo místnímu lékárníkovi Franzi Justovi přesvědčit městské zastupitelstvo k nákupu soukromých sbírek v ceně 2000 K, čímž byl učiněn rozhodující krok k otevření městského muzea, u jehož zrodu stál od roku 1910 i Spolek přátel starého Děčína (Tischgesellschaft Alt-Tätschen). První světová válka a poválečná situace přerušila na dlouhou dobu slibně se rozvíjející muzejní činnost. V roce 1929 nabídl hrabě Thun provizorní umístění sbírek na děčínském zámku, odkud byly v roce 1940 na popud profesora Franze Queissera vráceny na původní místo - do dnešní Hudečkovy ulice v Děčíně I. V době druhé světové války, přesněji v srpnu 1944, bylo muzeum (jako i všechna ostatní muzea v zemi) úředně uzavřeno.

Přerušená historie muzea v Děčíně se tedy začíná psát znovu až po osvobození v pětačtyřicátém, kdy byly sloučeny sbírky Městského muzea v Děčíně a Městského muzea v Podmoklech (Podmokly měly až do roku 1942 statut samostatného města a podmokelské muzeum sídlilo v budově dnešní Městské knihovny v Děčíně IV). Rok po osvobození bylo muzeum se sídlem v Hudečkově ulici jako jedno z prvních v pohraniční oblasti znovu otevřeno veřejnosti. Muzejní fond byl obohacen o řadu konfiskátů ze soukromých sbírek a průběžně doplňován sběry, dary a nákupy. V letech 1949 - 1953 byly muzejní sbírky pod vedením RNDr. Karla Samšiňáka, prvního skutečného odborníka a přírodovědce na půdě zdejšího muzea, nově uspořádány a podrobně revidovány. Rok po jeho nástupu byla otevřena také Městská galerie. Prostory v Hudečkově ulici byly ale nedostatečné a nevyhovující, podmínky pro uchovávání sbírek a práci s nimi zoufalé. Muzeum nemělo ani vlastní výstavní prostory, výstavy se konaly v bývalé čítárně městské knihovny.

Zlom nastává v roce 1953, kdy je tomuto kulturnímu stánku přidělen konečně reprezentativní prostor - bývalý lovecký zámeček Thun-Hohensteinů, který dosud sloužil lesní správě. V témže roce vznikl vlastivědný Spolek přátel muzea v Děčíně. S jeho aktivní pomocí bylo uspořádáno mnoho výstav, besed a přednášek, které byly také vydávány formou cyklostylovaných letáků, jež se staly předchůdcem časopisu Vlastivědné zprávy Okresního muzea v Děčíně, pozdějších DVZ. Muzeum zahájilo svou činnost v nové budově již pod vedením Rudolfa Kováře v dubnu 1955, a to výstavou k 10. výročí osvobození. V roce následujícím byl upraven přilehlý park a odstraněno jeho oplocení. Následovaly nutné rekonstrukce, zejména odvodnění budovy. V roce 1962 je muzeum - po mnoha zmatcích a institucionálních změnách - přejmenováno na Okresní muzeum v Děčíně a s tímto názvem si vystačí příštích 40 let. V následujících letech byl sbírkový fond významně rozšířen o sbírky ze zrušených muzeí v České Kamenici, Benešově n. Pl. a Šluknově.

Velkým výstavním počinem se stává expozice Vývoj lodní dopravy na Labi otevřená v roce 1969 - v roce, kdy je muzeu jako jedinému na našem území udělena specializace právě v oblasti historie lodní dopravy po celém toku Labe. Proto také muzeum disponuje jednou z největších knihoven o plavbě vůbec a vlastní i rozsáhlý fotoarchiv plavidel, sbírku starých vodních map Labe a Vltavy, obsáhlý soubor konstrukčních nákresů a mnohé další reálie dokumentující tento specifický způsob dopravy a přepravy.

S příchodem tzv. normalizace souvisí příval politicky angažovaných výstav a projektů. Přesto se ale podařilo v záplavě komunistické propagandy prosadit v sedmdesátých letech i osvěžující výstavní projekty, jako například Rodinná galerie Thunů, České malířství ve dvacátém století, Ruské umění 19. století, Naivní umění… a nebo - odhlédneme-li od výstav výtvarných děl - Pivní etikety či Krajky a gobelíny apod. Konala se také celá řada fotografických výstav. V roce 1977 je ředitel Kovář suspendován z politických důvodů a na jeho místo nastupuje Vladimír Dvořák. Druhá polovina sedmdesátých let pak probíhala ve znamení posledních rozsáhlých rekonstrukcí, žádných dalších stavebních úprav již nebylo až do dnešních dnů zapotřebí. Koncem sedmdesátých let dostalo muzeum do své správy také dvě pobočky - muzea v Rumburku a Varnsdorfu.

Počátek osmdesátých let byl neveselý. Ředitel Vladimír Dvořák byl pro hrubé porušení pracovní morálky propuštěn a následně dokonce uvězněn (byl totiž usvědčen z toho, že doslova rozdával sbírkové předměty ministerským pohlavárům). Nástupcem hříšníka Dvořáka se stala Eva Housková. Tu v čele vystřídal až Mgr. Milan Rosenkranc, první porevoluční a zároveň dosavadní ředitel dnes již Oblastního muzea v Děčíně, příspěvkové organizace spravované Ústeckým krajem.

Nová doba znamenala pro muzeum velký zlom. Svou činnost mohli odborníci na jeho půdě konečně zaměřit na skutečnou vědeckou práci, zejména na hlubší zkoumání a mapování regionální historie (brzy po revoluci muzeum otvírá například stálou expozici Gotická plastika na Děčínsku), svůj prostor pravidelně dostávají také regionální umělci či výtvarné skupiny, a daleko větší pozornost je věnována údržbě sbírek, zejména pak restaurování děl jsoucích  často na pokraji zkázy.

Zahájena byla velká rekonstrukce půdních prostor a zbudovány depozitáře v nich. Opravy se dočkala také pobočka ve Varnsdorfu a částečně i v Rumburku, zatímco děčínské muzeum dostalo novou fasádu a bylo upraveno jeho nádvoří. Do parku se v 90. letech přistěhovali Sv. Florián a Sv. Jan Nepomucký. Muzeum také rozšířilo své výstavní prostory - na Děčínském zámku byla zřízena nejprve expozice loutek zapůjčených ze sbírek Milana Knížáka (1998 - 2002) a později byly otevřeny stálé expozice z našich sbírek - Zámecká zbrojnice, Umění baroka, Veduty Děčínska, v roce 2005 přibyl také Děčínský zámek v proměnách doby. V roce 2008 konečně začíná vysněná generální rekonstrukce muzea v Rumburku, jehož budova je v havarijním stavu.

Z nejzajímavějších výstav z poslední, porevoluční éry muzea jmenujme aspoň několik: Zkamenělé osudy - smírčí kříže na Děčínsku (1994), Portrétní galerie Thun-Hohensteinů (1998), Koptské tkaniny (1998), České výtvarné umění 1. poloviny 20. století (2003), Vídeňské dvorní a stolní stříbro (2003), Půlstoletí muzea (2004), Kuriozity z muzeí ústeckého kraje (2005), Kočárky z let 1880 - 1980 či výstava Rudolf Vejrych 1882 - 1939 (2007).

O čem budou další kapitoly historie muzea v Děčíně, to se již musíme nechat překvapit.